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Tamiflu


O que é o Tamiflu?

O Tamiflu é uma das principais opções para tratar infecções do vírus da gripe. Com oseltamivir (inibidor da neuraminidase), como o seu ingrediente ativo, poderá evitar que o vírus da gripe se espalhe e infecte outras células com esta medicação. Além disso, o Tamiflu também é bom para outros tipos de gripe (gripe sazonal, gripe H1N1 (gripe suína) e gripe aviária). Os testes clínicos realizados com Tamiflu (forma oral), mostram uma redução de 37% na duração da gripe. Além disso, este medicamento acelerou o processo de regresso à sua saúde normal em cerca de 40% mais rápido do que os outros pacientes no grupo placebo.

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Os testes clínicos com Tamiflu (via oral), apresentaram uma redução de 37% na duração do vírus influenza, assistindo os pacientes a regressar ao normal 40% mais rápido que os pacientes no grupo placebo.


O Tamiflu funciona?

COMPOSIÇÃO

Um grama de pó da interrupção oral contém: substância ativa: oseltamivir * - 30 mgs (na forma de fosfato de oseltamivir 39,4 mgs);

Excipientes: sorbitol - 857,1 mg, dióxido de titânio - 15,0 mg, benzoato de sódio - 2,5 mg, goma xantana - 15,0 mg, dihidrocitrato de sódio - 55,0 mg, sacarina sódica - 1,0 mg, aromatizante Permasil 11900-31 Tutti Frutti - 15,0 mg. A suspensão preparada contém 12 mg de oseltamivir / 1 ml.

Descrição

Pó granulado fino de branco a amarelo claro, com um aroma frutado, às vezes amassado. Após a recuperação, forma uma suspensão opaca de branco a amarelo claro.

FARMACODINÂMICA

Droga antiviral. O oseltamivir é um pró-fármaco, seu metabólito ativo (carboxilato de oseltamivir, OK) é um inibidor eficaz e seletivo da neuraminidase do tipo A e B, uma enzima que catalisa a liberação de novas partículas virais de células infectadas, sua penetração em células epiteliais não infectadas e espalhar ainda mais vírus no corpo. Inibe o crescimento do vírus da gripe in vitro e inibe a replicação do vírus e sua patogenicidade in vivo reduz a liberação de vírus influenza A e B do organismo. A concentração de OK necessária para inibir a neuraminidase em 50% (IC50) é de 0,1-1,3 nM para o vírus da influenza A e de 2,6 nM para o vírus da influenza B. O IC50 mediano para o vírus influenza B é ligeiramente mais alto e é 8,5 nM.

Eficácia clínica

Nos estudos, o Tamiflu® não teve efeito sobre a formação de anticorpos contra influenza, incluindo a produção de anticorpos em resposta à administração de uma vacina contra influenza inativada.

Estudos de infecção natural por influenza

Em ensaios clínicos realizados durante infecções sazonais por influenza, os pacientes começaram a receber o Tamiflu® no máximo 40 horas após o início dos primeiros sintomas da infecção por influenza. 97% dos pacientes foram infectados com o vírus influenza A e 3% dos pacientes com influenza B. Tamiflu® reduziu significativamente o período de manifestações clínicas da infecção por influenza (por 32 horas). Pacientes com diagnóstico confirmado de influenza que estavam tomando Tamiflu® tiveram uma gravidade da doença expressa como a área sob a curva para o índice de sintomas total que foi 38% menor do que os pacientes que receberam um placebo. Além disso, em pacientes jovens sem doenças concomitantes, o Tamiflu® reduziu em cerca de 50% a incidência de complicações por influenza que necessitavam de antibióticos (bronquite, pneumonia, sinusite, otite média).

Os dados obtidos em um estudo sobre o tratamento do Tamiflu® em pacientes idosos e senis mostram que tomar Tamiflu® na dose de 75 mg 2 vezes ao dia por 5 dias foi acompanhado por uma diminuição clinicamente significativa no período mediano de manifestações clínicas de Infecção por influenza, semelhante à de pacientes adultos com idade mais jovem, porém as diferenças não alcançaram significância estatística. Em outro estudo, pacientes com influenza com mais de 13 anos que tinham doenças crônicas concomitantes dos sistemas cardiovascular e / ou respiratório receberam Tamiflu® no mesmo esquema de dosagem ou placebo. Não houve diferenças na mediana do período antes que as manifestações clínicas da infecção por influenza diminuíssem nos grupos Tamiflu® e placebo, no entanto, o período de aumento de temperatura ao tomar Tamiflu® foi reduzido em cerca de 1 dia. A proporção de pacientes que segregam o vírus no segundo e no quarto dia tornou-se muito menor. O perfil de segurança do Tamiflu® em pacientes de risco não diferiu do da população geral de pacientes adultos.

Tratamento da gripe em crianças

Em crianças de 1 a 12 anos (idade média de 5,3 anos) com febre (≥37,8º) e um dos sintomas do sistema respiratório (tosse ou rinite) durante o período de circulação do vírus da influenza na população, estudo cego controlado por placebo. 67% dos pacientes foram infectados pelo vírus influenza A e 33% dos pacientes com influenza B. O Tamiflu® (quando ingerido em até 48 horas após os primeiros sintomas da infecção por influenza) reduziu significativamente a duração da doença (em 35,8 horas) com placebo. A duração da doença foi definida como o tempo para parar a tosse, a congestão nasal, o desaparecimento da febre e retornar à atividade normal. No grupo de crianças que receberam Tamiflu®, a incidência de otite média aguda foi reduzida em 40% em comparação com o grupo placebo.

Outro estudo envolveu crianças entre 6 e 12 anos que sofrem de asma brônquica; 53,6% dos pacientes tiveram infecção por influenza confirmada sorologicamente e / ou em cultura. A mediana da duração da doença no grupo de pacientes tratados com Tamiflu® não diminuiu significativamente. Mas até o último sexto dia da terapia com Tamiflu®, o volume expiratório forçado por 1 s (FEV1) aumentou em 10,8% em comparação com 4,7% em pacientes que receberam placebo (p = 0,0148).

Prevenção da Gripe em Adultos e Adolescentes

A eficácia profilática do Tamiflu® para a infecção natural por influenza A e B foi comprovada em 3 ensaios clínicos separados da fase III. Cerca de 1% dos pacientes adoeceram com o Tamiflu®. O Tamiflu® também reduziu significativamente a frequência de isolamento do vírus e impediu a transmissão do vírus de um membro da família para outro.

Adultos e adolescentes que estavam em contato com um membro da família doente começaram a tomar Tamiflu® por dois dias após o início dos sintomas de gripe nos membros da família e continuaram por 7 dias, o que reduziu significativamente a incidência de gripe em contatados em 92%.

Em adultos não vacinados e geralmente saudáveis ​​com idade entre 18 e 65 anos, tomar Tamiflu® durante uma epidemia de influenza reduziu significativamente a incidência de influenza (em 76%). Os pacientes tomaram a droga por 42 dias.

Em idosos e idosos em lares de idosos, 80% dos quais foram vacinados antes da temporada quando o estudo foi realizado, o Tamiflu® reduziu significativamente a incidência de influenza em 92%. No mesmo estudo, o Tamiflu® reduziu significativamente (em 86%) a frequência das complicações da gripe: bronquite, pneumonia, sinusite. Os pacientes tomaram a droga por 42 dias.

Prevenção da Influenza em Crianças

A eficácia profilática do Tamiflu® para a infecção natural por influenza foi demonstrada em crianças de 1 ano a 12 anos após o contato com um membro da família doente ou alguém de um ambiente permanente. O principal parâmetro de eficácia foi a frequência de infecção por influenza confirmada por laboratório. Em crianças que receberam Tamiflu® / pó para suspensão para administração oral / numa dose de 30 a 75 mg uma vez por dia durante 10 dias e não isolaram o vírus inicialmente, a frequência de gripe confirmada por laboratório diminuiu para 4% (2/47 ) em comparação com 21% (15/70) no grupo placebo.

Prevenção da Influenza em Pessoas Imunocomprometidas

Em indivíduos imunocomprometidos com infecção sazonal por influenza e na ausência de isolamento viral, o uso profilático inicial de Tamiflu® reduziu a incidência de infecção por influenza confirmada por laboratório acompanhada de sintomas clínicos a 0,4% (1/232) em comparação com 3% (7 / 231) no grupo placebo. A infecção por influenza confirmada por laboratório acompanhada de sintomas clínicos foi diagnosticada se houvesse uma temperatura oral acima de 37,2 ° C, tosse e / ou rinite aguda (todos registrados no mesmo dia enquanto tomava a droga / placebo), bem como um resultado positivo de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa ao RNA do vírus influenza.

Pesquisas clínicas

O risco de desenvolver vírus influenza com sensibilidade reduzida ou resistência a drogas foi estudado em ensaios clínicos patrocinados pela Roche. Em todos os pacientes portadores de vírus resistentes à OK, uma carruagem foi temporária, não afetou a eliminação do vírus e não causou um agravamento da condição clínica.

FARMACOCINÉTICA

O oseltamivir é facilmente absorvido no trato gastrointestinal e se transforma extensivamente em um metabólito ativo sob a influência de esterases hepáticas e intestinais. A concentração do metabolito activo no plasma é determinada em 30 minutos, o tempo para atingir a concentração máxima de 2-3 horas e mais de 20 vezes a concentração do pró-fármaco. Pelo menos 75% da dose ingerida entra na circulação sistêmica como um metabólito ativo, menos de 5% - na forma da droga inicial. As concentrações plasmáticas do pró-fármaco e do metabolito ativo são proporcionais à dose e são independentes da ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) do metabolito ativo é de 23 litros. De acordo com estudos em animais, após a ingestão de oseltamivir, seu metabólito ativo foi encontrado em todos os principais focos de infecção (pulmões, água de lavagem dos brônquios, mucosa nasal, orelha média e traquéia) em concentrações que fornecem um efeito antiviral.

A relação do metabolito ativo com as proteínas plasmáticas é de 3%. A relação do pró-fármaco com as proteínas plasmáticas é de 42%, o que não é suficiente para causar interações medicamentosas significativas.

Metabolismo

O oseltamivir se transforma extensivamente em um metabólito ativo sob a influência de esterases, que são principalmente no fígado. Nem o oseltamivir nem os metabólitos ativos são substratos ou inibidores de isoenzimas do sistema do citocromo P450.

Criação de animais

É excretado (> 90%) como um metabólito ativo principalmente pelos rins. O metabólito ativo não sofre mais transformação e é excretado pelos rins (> 99%) por filtração glomerular e secreção tubular. A depuração renal (18,8 l / h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 l / h), o que indica que a droga também é excretada pela secreção tubular. Menos de 20% da droga ingerida pelos intestinos é excretada. A meia-vida do metabólito ativo é de 6 a 10 horas.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes: pacientes com lesão renal

Quando se utiliza Tamiflu® (100 mg duas vezes ao dia por 5 dias) em pacientes com vários graus de dano renal, a área sob a curva “concentração ativa de metabolito plasmático-tempo” (AUC do carboxilato de oseltamivir) é inversamente proporcional a uma diminuição da função.

A farmacocinética do oseltamivir em doentes com insuficiência renal terminal (com depuração da creatinina ≤10 ml / min) que não estão em diálise não foi estudada.

Pacientes com dano hepático

Os dados obtidos in vitro e em estudos animais sobre a ausência de um aumento significativo na AUC do oseltamivir ou do seu metabolito ativo na função hepática com gravidade ligeira a moderada foram também confirmados em estudos clínicos (ver "Dosagem em casos especiais"). . A segurança e a farmacocinética do oseltamivir em doentes com insuficiência hepática grave não foram estudadas.

Pacientes de idade promovida e senil

Em pacientes idosos e senis (65-78 anos), a exposição do metabólito ativo no estado de equilíbrio é 25-35% maior do que em pacientes mais jovens com as mesmas doses de Tamiflu®. A meia-vida do medicamento em pacientes idosos e senis não diferiu significativamente dos pacientes mais jovens. Dados os dados sobre a exposição do fármaco e sua tolerabilidade em pacientes senis e idosos, o ajuste da dose no tratamento e prevenção da gripe não é necessário.

Crianças de 1 a 8 anos e adolescentes

A farmacocinética do Tamiflu® foi estudada em crianças dos 1 aos 16 anos de idade num estudo farmacocinético com uma dose única do fármaco e num estudo clínico sobre o estudo de doses múltiplas do fármaco num pequeno número de crianças entre os 3 e os 12 anos de idade. anos. A taxa de excreção do metabolito ativo, ajustada para o peso corporal em crianças pequenas, é mais elevada do que em adultos, o que leva a uma AUC mais baixa em relação a uma dose específica. Tomar o medicamento a uma dose de 2 mg / kg e doses únicas de 30 mg ou 45 mg de acordo com as recomendações posológicas para crianças dadas na secção “Dosagem e administração” fornece a mesma AUC do carboxilato de oseltamivir, que é atingido em adultos. após uma dose única cápsulas com 75 mg da droga (equivalente a cerca de 1 mg / kg).

INDICAÇÕES

Tratamento da gripe em adultos e crianças com mais de 1 ano de idade. Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes com mais de 12 anos de idade que estão em alto risco de infecção com o vírus (em unidades militares e grandes equipes de produção, em pacientes debilitados). Profilaxia da gripe em crianças com mais de 1 ano de idade.

CONTRA-INDICAÇÕES

Hipersensibilidade ao oseltamivir ou a qualquer componente do medicamento. Estágio terminal de insuficiência renal (clearance de creatinina ≤10 ml / min). Idade das crianças até 1 ano. Insuficiência hepática grave. Cuidadosamente. Gravidez, o período de amamentação. Use durante a gravidez e durante a amamentação

Não há estudos controlados em mulheres grávidas foram realizados. No entanto, os resultados de estudos pós-comercialização e observacionais demonstraram os benefícios do regime de dosagem padrão proposto para essa população de pacientes. Os resultados da análise farmacocinética mostraram uma menor exposição do metabolito ativo (aproximadamente 30% durante todos os trimestres da gravidez) em mulheres grávidas em comparação com mulheres não grávidas. No entanto, o valor de exposição calculado permanece acima das concentrações inibitórias (valor de IC95) e valores terapêuticos para muitas estirpes de vírus da gripe. A alteração do regime posológico em mulheres grávidas durante o tratamento ou profilaxia não é recomendada (ver secção "Farmacocinética em grupos especiais de doentes"). Nenhum efeito adverso direto ou indireto da droga na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal ou pós-natal foram encontrados (ver "Dados pré-clínicos"). Quando se atribui Tamiflu® a mulheres grávidas, devem ser tidos em conta os dados de segurança, bem como o curso da gravidez e a patogenicidade da estirpe circulante do vírus da gripe.

Durante os estudos pré-clínicos, o oseltamivir e o metabolito ativo penetraram no leite de ratos lactantes. Dados sobre a excreção de oseltamivir no leite humano e o uso de oseltamivir em mulheres lactantes são limitados. O oseltamivir e o seu metabolito ativo em pequenas quantidades penetram no leite materno (ver "Dados pré-clínicos"), criando concentrações subterapêuticas no sangue de um lactente. Ao prescrever o oseltamivir a mulheres a amamentar, a doença concomitante e a patogenicidade da estirpe circulante do vírus da gripe também devem ser consideradas. Durante a gravidez e durante a amamentação, o oseltamivir é utilizado apenas se os benefícios pretendidos para a mãe ultrapassarem o potencial risco para o feto e o bebé.

Impacto na capacidade de conduzir veículos e mecanismos

Estudos para estudar o efeito da droga sobre a capacidade de conduzir veículos e se engajar em outras atividades potencialmente perigosas que exigem uma maior concentração de atenção e velocidade de reações psicomotoras não foram conduzidos. Com base no perfil de segurança, o impacto do Tamiflu® nessas atividades é improvável.

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

No interior, com ou sem comida. A tolerância ao medicamento pode ser melhorada se ingerida com alimentos. É aconselhável que um farmacêutico ou farmacêutico esteja envolvido na preparação da suspensão. Preparação da suspensão:

  • Bata levemente o frasco fechado várias vezes com o dedo para que o pó seja distribuído no fundo do frasco.
  • Meça 52 ml de água usando um copo de medição, enchendo-o ao nível indicado.
  • Adicione 52 ml de água ao frasco, feche com uma tampa e agite bem durante 15 segundos.
  • Remova a tampa e insira o adaptador no gargalo da garrafa.
  • Enrosque a garrafa firmemente na tampa para garantir que o adaptador esteja posicionado corretamente.

No rótulo da garrafa deve indicar a data de validade da suspensão preparada. Antes de usar, o frasco com a suspensão preparada deve ser agitado. Para a dosagem da suspensão, uma seringa doseadora é anexada com etiquetas indicando níveis de dose de 30 mg, 45 mg e 60 mg (ver seção "Forma de liberação e embalagem").

Nos casos em que o Tamiflu® na forma de dosagem “pó para suspensão oral” está ausente, cápsulas podem ser usadas. Recomendações detalhadas são dadas nas instruções para uso médico de Tamiflu® cápsulas 30 mg, 45 mg, 75 mg na subseção “Preparação extemporânea de Tamiflu® suspensão”.

Dosagem padrão

O medicamento deve ser iniciado no prazo máximo de 2 dias após o desenvolvimento dos sintomas da doença. Adultos e adolescentes com idade ≥12 anos, crianças com peso> 40 kg ou com idade entre 8 e 12 anos. 75 mg 2 vezes ao dia por via oral durante 5 dias. Aumentar a dose de mais de 150 mg / dia não aumenta o efeito.

CUIDADOS, CONTROLE DE TERAPIA

Os doentes (principalmente crianças e adolescentes) que tomavam Tamiflu® para o tratamento da gripe tinham distúrbios mentais, convulsões e distúrbios neuropsiquiátricos do tipo delirium. Esses casos raramente eram acompanhados por ações ameaçadoras à vida. O papel do Tamiflu® no desenvolvimento destes fenómenos é desconhecido. Distúrbios neuropsiquiátricos semelhantes também foram relatados em pacientes com influenza que não receberam Tamiflu®.

O risco de desenvolver distúrbios neuropsiquiátricos em pacientes recebendo Tamiflu® não excede o dos pacientes com influenza que não estão recebendo medicamentos antivirais.

Recomenda-se o monitoramento cuidadoso da condição e do comportamento dos pacientes, especialmente crianças e adolescentes, a fim de identificar sinais de comportamento anormal e avaliar o risco de continuar a tomar o medicamento com o desenvolvimento desses fenômenos.

EFEITOS COLATERAIS

Nos estudos de influenza em adultos / adolescentes, as reações adversas mais comuns (HP) foram náusea, vômito e cefaleia. A maioria dos HP ocorreu no primeiro ou no segundo dia de tratamento e passou por conta própria dentro de 1-2 dias. Nos estudos de prevenção da influenza em adultos e adolescentes, os HPs mais comuns foram náusea, vômito, dor de cabeça e dor. Nas crianças, o vômito era mais comum. O HP descrito na maioria dos casos não exigiu a descontinuação do medicamento.

Tratamento e prevenção da gripe em adultos e adolescentes

A Tabela 1 apresenta o HP que ocorreu com maior frequência (≥1%) ao tomar a dose recomendada de Tamiflu® nos estudos de prevenção e tratamento da influenza em adultos e adolescentes (75 mg 2 vezes ao dia por 5 dias para tratamento e 75 mg 1 vez por dia a 6 semanas para prevenção), e cuja frequência é pelo menos 1% maior em comparação com o placebo. Os estudos sobre o tratamento da influenza incluíram adultos / adolescentes sem patologia concomitante e pacientes em risco, ou seja, pacientes com alto risco de desenvolver complicações da influenza (pacientes idosos, pacientes com doenças cardíacas ou respiratórias crônicas). Em geral, o perfil de segurança em pacientes de risco foi consistente com o de adultos / adolescentes sem comorbidade.

Nos estudos de prevenção da gripe, o perfil de segurança em doentes que receberam a dose recomendada de Tamiflu® (75 mg uma vez por dia durante 6 semanas) não diferiu dos estudos para o tratamento da gripe, apesar de uma administração mais prolongada do fármaco.

Não existem dados sobre a eficácia do Tamiflu® para quaisquer doenças causadas por outros agentes patogénicos que não os vírus influenza A e B. Tamiflu® não é um substituto para a vacinação.

OVERDOSE

Na maioria dos casos, uma sobredosagem durante os ensaios clínicos e com o uso pós-comercialização de Tamiflu® não foi acompanhada por quaisquer efeitos adversos. Em outros casos, os sintomas de uma sobredosagem corresponderam aos eventos adversos apresentados na seção “Efeitos colaterais”.

INTERAÇÃO

Interações medicamentosas clinicamente significativas são improváveis ​​de acordo com estudos farmacológicos e farmacocinéticos.

O oseltamivir se transforma extensivamente em um metabólito ativo sob a influência de esterases, localizadas principalmente no fígado. Interações medicamentosas devido à competição pela ligação aos centros ativos das esterases não são amplamente representadas na literatura. O baixo grau de ligação do oseltamivir e do metabólito ativo às proteínas plasmáticas não sugere a presença de interações associadas ao deslocamento de drogas da ligação às proteínas.

Estudos in vitro demonstram que nem o oseltamivir nem o seu metabolito ativo são o substrato preferido para as oxidases multifuncionais do sistema do citocromo P450 ou para as glucuroniltransferases (ver a subparte Pharmacokinetics). Não há razão para interagir com contraceptivos orais.

A cimetidina, um inibidor não específico das isoenzimas do sistema do citocromo P450 e que compete no processo de secreção tubular com fármacos alcalinos e catiões, não afeta as concentrações plasmáticas do oseltamivir e do seu metabolito ativo.

Interações inter-medicamentosas clinicamente significativas associadas à competição por secreção tubular são improváveis, dada a margem de segurança para a maioria dessas drogas, as vias de excreção do metabólito ativo do oseltamivir (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e a capacidade excretora de cada um. caminho.

O probenecide leva a um aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC do metabolito ativo do oseltamivir (devido a uma diminuição na secreção tubular ativa nos rins). No entanto, o ajuste da dose com uso simultâneo com probenecide não é necessário, dada a margem de segurança do metabolito ativo.

A administração simultânea de amoxicilina não afeta as concentrações plasmáticas do oseltamivir e seus componentes, demonstrando pouca competição pela excreção pela secreção tubular aniônica. A utilização concomitante com paracetamol não afeta as concentrações plasmáticas do oseltamivir e do seu metabolito ativo ou paracetamol.

Não foram observadas interacções farmacocinéticas entre o oseltamivir, o seu principal metabolito, quando tomado em simultâneo com paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (hidróxido de magnésio e alumínio, carbonato de cálcio), varfarina, rimantadina ou amantadina.

Ao usar o Tamiflu® com medicamentos comumente usados, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores dos receptores H2, receptores 2-histamínicos -adrenoblockers (propranolol ) xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opiáceos (codeína), glucocorticosteróides, broncodilatadores inalatórios e analgésicos não narcóticos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e paracetamol), alteração da segunda natureza ou frequência de eventos adversos.

O oseltamivir deve ser usado com precaução em combinação com medicamentos que tenham uma amplitude estreita de efeito terapêutico (por exemplo, clorpropamida, metotrexato, butadieno).